Die Vereinigten Staaten sind weltweit in zwei Drittel aller Länder militärisch präsent, einigen dieser Länder ist das zu viel. Eine Terrorvereinigung, die sich The Engineers nennt, stellt den USA ein Ultimatum in Form einer Blacklist - einer tödlichen Abfolge von stetig intensiveren Terroranschlägen, die sich gegen die Interessen der USA richten. Spezialagent Sam Fisher ist jetzt Leiter der neu gebildeten 4th Echelon-Abteilung, einer geheimen Einheit, die direkt dem Präsidenten der Vereinigten Staaten untersteht. Gemeinsam und mit allen zur Verfügung stehenden Mitteln müssen sie die Engineers zur Strecke bringen und die Terroreskalation stoppen, bevor die Zeit abläuft.