Die Erde brennt. Von außerhalb des uns bekannten Universums hat eine Rasse furchteinflößender Maschinen damit begonnen, die Menschheit auszulöschen. Als Commander Shepard, einem Marine der Allianz, besteht eure einzige Hoffnung die Menschheit zu retten darin, sämtliche Zivilisationen der Galaxie zu vereinen, um in einer letzten Mission die Erde zurück zu erobern.