Aliens: Colonial Marines beginnt mit einem scheinbar verlassenen Schiff, der U.S.S. Sulaco, das bei LV-426 entdeckt wurde. Die Spieler führen ein Gruppe von Elitesoldaten der United States Marines an und gehen an Bord des Schiffs, um etwas über das Schicksal der Besatzung zu erfahren. Sie müssen sich unfassbarem Grauen und ihrer eigenen Angst stellen, während sie nach und nach die Wahrheit hinter einer galaxisweiten Verschwörung aufdecken.